Le cause dell’arteriosclerosi non sono ancora ben note. Si presume, tuttavia, che una ferita o un altro danno della parete del vaso sanguigno segni l'inizio della malattia. In risposta al danno, la parete del vaso si indurisce e ispessisce nel sito della lesione. Inoltre, i grassi nel sangue tendono ad accumularsi in corrispondenza della zona lesionata costruendo accumuli di grassi con calcio e proteine. Questi accumuli di grasso sono chiamati placche. Mentre le placche si ingrandiscono nel tempo, restringono l'arteria e ostacolano o addirittura bloccano completamente il flusso di sangue.

Se l'arteriosclerosi colpisce le arterie che alimentano il muscolo cardiaco con sangue ricco di ossigeno (coronarie), si parla di malattia coronarica, e può portare a un attacco di cuore e pericolo di vita. La malattia arteriosa periferica, invece , è il risultato di arteriosclerosi nelle arterie esterne al cuore, molto spesso negli arti inferiori. L’arteriosclerosi nelle arterie del cervello può portare ad ictus.